Формы патологии человека с точки зрения наследственности и среды

Фенотип и конституция —
есть понятия тождественные

Фенотип — биохимические, функциональные и морфологические особенности организма, сформировавшиеся под влиянием генотипа и условий внешней среды. Примером морфологических особенностей могут быть: форма челюсти, количество зубов, размер груди, органов и т.д. Функциональные особенности: любые механизмы гомеостаза, темперамент и т.д. Биохимические особенности: антибактериальная защита полости рта, белки групп крови, антигены тканевой совместимости HLA, Нb, ферменты и т.д.

Если рассмотреть такие признаки фенотипа как эгоизм и альтруизм, то социальный это феномен или биологический?

Если они есть признаки фенотипа, то эти признаки наследственно приобретаются. Эгоизм важен для естественного отбора индивидуумов, а альтруизм — для естественного группового отбора (сохранение детей, потеря жизни ради стаи). Очевидно, наиболее процветают социальные системы, которые используют оба этих биологических наследственных свойства: труд для всех, преследуя какую-либо из личных выгод.

Попробуем сравнить определение фенотипа с определением конституции. Конституция — совокупность функциональных и морфологических свойств организма, определяющих состояние его реактивности и сложившихся на основании наследственных и приобретенных под влиянием внешней среды свойств.

Три ключевых момента выделяются в определениях фенотипа и конституции:

1. Совокупность морфологических и физиологических свойств.
2. Наследственная обусловленность.
3. Формирование под влиянием внешней среды.

Эти моменты позволяют определить конституцию как фенотип,тогда ясна ее наследственная обусловленность и роль влияния внешней среды.

5.2. Взаимодействие наследственности и среды и развитии патологического процесса

5.2.1. Три группы болезней

1. Собственно наследственные болезни. Этиология — патологический ген, условие реализации — среда, которая вызывает лишь изменение проявлении болезни (фенилкетонурия, подагра, муковисцидоз, расщелина мягкого неба, незаращение верхней губы).
2. Болезни с наследственной предрасположенностью. К ним относятся подавляющее число болезней (90%). Этиология — неблагоприятные воздействия среды. Условия реализации — наследственная предрасположенность. Примерами могут быть гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, злокачественные новообразования, пародонтоз. Т.е. патогенетическим фактором является наследственное снижение устойчивости гомеостаза (эндокринного, иммунного). Это видно из факта семейного накопления болезней: у здоровых лиц среди их родственников атеросклероз отмечается в 30%, у больных — уже в 72%. Сахарный диабет встречается в 3 раза чаще у детей больных им родителей.
3. Болезни, в этиологии которых причина — исключительно неблагоприятное воздействие внешней среды (травма, ожог, лучевая болезнь).

Врожденные заболевания (аномалии развития) — возникают при действии наследственных или ненаследственных причин, приводящих к нарушению эмбриогенеза и проявлению патологии сразу после рождения. Наследственные заболевания возникают при действии наследственных причин, и приводят к проявлению болезни в любом периоде онтогенеза.

5.2.2. Понятие о мутациях, их виды, биологическая роль

Отдельные клетки и построенные из них организмы отличаются большой стабильностью формы и состава внутренней среды, т.е. то, что мы называем гомеостазом. Поддержание стабильности тканей осуществляется за счет ферментативных процессов метаболизма, каждая ступень которого контролируется генетически через механизм биосинтеза белка.

Другим фундаментом живого является способность к размножению, к идентичности самовоспроизведения через воспроизведение хромосомного набора. Программа такого воспроизведения также заключается в генотипе. Вместе с тем, изменения генотипа — основа развития эволюции.

Виды мутаций легче всего запомнить в соответствии с уровнем организации генетического материала (ген -хромосома — геном). Все мутации приводят через нарушение биосинтеза белка к нарушению физиологических или морфологических признаков фенотипа (болезни).

• Генные мутации — изменение структуры или последовательности расположения в ДНК отдельных генов. Фенотипически изменяется состав аминокислот в белках, кодируемых геном. Летальные мутации генов ведут к искажению аминокислотного состава принципиально важных участков белка, серьезным нарушениям функций. Часто проявляются во время внутреннего развития и могут быть причиной спонтанных абортов, мертворождения. Таким образом, действует механизм естественного отбора у человека на стадии эмбриогенеза.
• Хромосомные мутации — изменение структуры хромосом (утрата или удлинение их участков). Изменения фенотипа проявляются также через изменение состава белков. Около 40% спонтанных абортов обусловлены хромосомными мутациями.
• Геномные мутации — изменение числа хромосом (недостаток или избыток хромосом).

Спонтанные мутации возникают самопроизвольно в любых генах при считывании информации с ДНК во время митозов. Индуцированные мутации вызываются действием: а) физических факторов (ионизирующие излучения), б) химических факторов (ксенобиотики), в) биологических факторов (вирусы, бактерии). Появляется возможность создания не просто индуцированных мутаций, но и наведенных, когда направленно осуществляется замещение гена — «генная инженерия».

5.3. Заболевания, связанные с генетическими дефектами

Предыдущий материал, изложенный в главе, позволяет нам понять, что эти заболевания связаны с изменениями генетической структуры нуклеиновых кислот и контролируемых ими белков.

С изменением структуры ДНК искажается генетический код, фенотипически это проявляется в ближайшем признаке на биохимическом уровне. 5.3.1. Мутация гена-регулятора [показать]

При этом возникает нарушение последовательности азотистых оснований, несущих информацию о белке-репрессоре структурного гена, что приводит к неуправляемому биосинтезу белка.

Например, в состав Нb плода (фетального Нb, HbF) входит альфа- и гамма-цепи. После рождения ген-регулятор запускает образование белка-репрессора, который взаимодействует с геном-оператором, подавляющим синтез гамма-цепи структурным геном и включает синтез новых бета-цепей, что ведет к образованию гемоглобина взрослых, НbА. В некоторых случаях этого не происходит из-за мутации гена-регулятора и синтез гамма-цепей продолжается после рождения, что приводит к накоплению в крови HbF, обладающего гораздо более низким средством к 0-2 по сравнению с HbА.

С одной стороны, следствием этого может быть нарушение синтеза белков-ферментов (ферментные дефекты), с другой — нарушение синтеза некаталитических белков (белки групп крови, гормоны, факторы свертывания крови).

Теперь более подробно о патологической связи с мутациями структурного гена. В качестве примера рассмотрим гипофосфатазию, при которой отмечаются мутации гена, кодирующего образование щелочной фосфатазы, отщепляющей фосфат органических веществ. Фенотипически это приводит к уменьшению образования Са₃(РO₄)₂ — минерального компонента кости, что проявляется изменениями в скелете по типу рахитических, в том числе, и в лицевом скелете: верхняя челюсть удлиняется, нижняя уплощается, что ведет к нарушению прикуса.

Возникает в результате мутации структурного гена, кодирующего биосинтез фенилаланингидроксилазы. В результате он в печени отсутствует. Это приводит к повышению уровня фенилаланина уже через 4-7 дней после рождения. Его высокая концентрация индуцирует биосинтез аминотрансферазы, которая катализирует переход фенилаланина в фенилпируват. Кроме того, образуется фенилацетат, придающий моче мышиный запах. Болезнь легко диагностируется по этому признаку и была так впервые обнаружена. Ранее считалось, что поражение головного мозга, приводящее к умственной неполноценности, связано с токсическим действием фенплпирувата. В настоящее время существуют однозначные сведения о том, что за токсическое поражение мозга ответственна высокая концентрация фенилаланина, который ингибирует активный транспорт многих аминокислот в нейроны. Это, в свою очередь, ведет к снижению биосинтеза белков. Аналогично избыток фенилаланина снижает транспорт аминокислот в слизистой тонкого кишечника и их реабсорбцию в почечных канальцах.

Клиника. Масса мозга уменьшается. Такие больные не могут научиться стоять и ходить, не умеют говорить, развивается необратимая идиотия.

Терапия: как можно быстрее ограничить потребление фенилаланина. Но все природные белки содержат его, поэтому в таких целях производится гидролизат казеина, берлофен. Лечение больного должно быть начато в 1-ю неделю жизни. Контроль осуществляется по уровню фенилаланина в крови.

Диагностика: очень проста — «пеленочный тест». В пеленки вкладывается индикаторная бумага, смоченная FeCL₃. В присутствии фенилаланина цвет становится оливково-зеленым.

В ряде стран законодательно введено общее обследование новорожденных на фенилкетонурию. Насколько это важно, свидетельствует тот факт, что среди тяжелых дебильных больных в психоклиниках 2,5% страдает фенилкетонурией. Это число может быть сведено к нулю при настойчивости врачей.

В ЦНИЛ Красноярского медицинского института разработана программа постнатальной диагностики, по которой обследуется на фенилкетонурию, муковисцидоз каждый новорожденный г.Красноярска.

Частота заболевания, как и фенилкетонурии, равна 1:10000. Галактоза является составной частью дисахарида лактозы, содержащейся в молоке. После расщепления лактозы в микроворсинках слизистой кишечника она дает молекулу глюкозы и молекулу галактозы, которая в печени превращается в глюкозу под влиянием уридил-трансферазы (Рис. 8).

При наследственной галактоземи в гепатоцитах отсутствует уридил-трансфераза, следовательно, в крови и печени содержание галактозы повышается. Это ведет, с одной стороны, к гипогликемии из-за потери способности превращения галактозы в глюкозу и ингибирования избытком галактозы образования глюкозы из гликогена, и ее освобождения из печени в кровь. С другой стороны, образуется избыток галактозы, восстанавливаемой альдозоредуктазой в галактит, избирательно накапливающийся в хрусталике глаза.

Клиника. Уже на 4-10 день жизни отмечается непереносимость молока (рвота, масса тела новорожденного не увеличивается, т.к. у новорожденного поступление с лактозой — единственный путь поставки глюкозы); гипогликемия, ведущая к слабоумию: галактит, проявляющийся в формировании катаракты.

Терапия: исключение галактозы из пищи. Длительные годы назначаются соя и гидролизат казеина.

Диагностика: возможна уже пренатально, используя культуру амниотических клеток с помощью микробного теста. В моче больных определяется галактоза.

В результате генетического дефекта нарушено образование лизосомальных ферментов, гидролизирующих мукополисахариды (глпкопротеиды) секретов железистых клеток. В результате возникает резкое сгущение секрета желез бронхиального дерева, желудочно-кишечного тракта (поджелудочной железы). Это ведет к застою н обтурации протоков желез, растяжению их просветов и разрушению клеток, завершающимся воспалением и пролиферацией. Клинические проявления — в виде легочной формы (хроническая пневмония), кишечной формы (метеоризм и гипотрофия).

Большинство из них связано с точечными мутациями. Это означает, что происходит замена одного единственного азотистого основания в триплете и, таким образом, одна аминокислота, например, в последовательности полипептидной бета-цепи НbА, замещается на другую. Последствия же чрезвычайно серьезны. Например, замена глутамина, имеющего (-) заряд на нейтральный валин в цепи Нb приводит к тому, что одноименно заряженные молекулы бета-цепи НbА замещаются нейтральными. Это и вызывает кристаллизацию такого Hb при отдаче O₂. Растворимость HbS = 2% от растворимости окиси Hb, поэтому кристаллизация происходит главным образом в венозной части капилляра в области замедленного кровотока в виде серповидных кристалликов. Это приводит к разрушению эритроцитов, гемолизу и микротромбозам. По серповидной форме образования кристаллического Нb и названа эта форма патологии — серповидно-клеточная анемия. Рецессивный (скрытый) наследственный дефект имеет около 100 млн. человек (Рис. 10).

У гетерозигот образование серповидной формы Нb и гемолиз эритроцитов начинается только при парциальном давлении O₂ 3,3 кПа. Такое низкое парциальное давление возможно лишь в случае экстремального стаза (шок) пли ацидоза.

У гомозигот гемолиз эритроцитов вследствии образования Нb начинается уже при парциальном давлении в 2-3,5 раза более высоком. Низкое pH способствует кристаллизации.

Терапия: патогенетическое ощелачивание плазмы с помощью перорального введения NaHCO₃.

В качестве других примеров подобных мутации можно назвать гемофилию А (нарушено образование VIII фактора реакции свертывания крови), а также иммунодефпцитные состояния (в результате гипо-гамма-глобулинемий).

Рассмотренные нами примеры иллюстрируют молекулярную наследственную патологию белков, связанную с генными (избыточными) мутациями.

5.4. Хромосомные болезни

Другим видом наследственной патологии является хромосомные болезни, связанные с повреждением структуры (хромосомными мутациями). Примерами могут быть хронический миелолейкоз (делеция длинного плеча 22-й хромосомы, так называемой «филадельфийской хромосомы»), а также дисплазии развития: микро- и макростомия, аномалии прикуса, микрогнатия, редкие зубы или их отсутствие, «удвоенные» зубы, их неправильное расположение, дистрофия эмали, дольчатый язык, короткая уздечка языка, «готическое» небо, расщелина мягкого неба и незаращение верхней губы, синдром «кошачьего крика» (недоразвитие гортани, нижней челюсти, ведущие к нарушению речи — результат делении плеча хромосомы 5-й пары).

Патогенез связан с нарушением генетической программы эмбриогенеза, реализующейся во внутриутробном периоде и, как в случае всех мутаций, выражающейся в нарушении биосинтеза белков. Плод, как правило, гибнет (спонтанные аборты и мертворождения в 40% — результат хромосомных болезней ). Поэтому хромосомные мутации не накапливаются из поколения в поколение.

5.5. Геномные мутации (нарушение количества хромосом)

Половые хромосомы контролируют развитие признаков пола, поэтому нарушение их структуры или числа определяют отклонения в половом развитии.

X — хромосомы — определяют развитие яичников и половых органов по женскому типу, обеспечивают менструальный цикл.

У — хромосомы — определяют развитие яичек и половых органов по мужскому типу, формирование рецепторов к мужским половым гормонам.

Синдром Клайнфельтера (ХХУ) — до полового созревания развитие мальчиков не отличается от нормы. Дополнительная Х-хромосома приводит к недоразвитию первичных и вторичных половых признаков. Часто олиго- и азоеперммя.

Синдром Шерешевского — Тернера (ХО) характеризуется отсутствием гонад и недоразвитием первичных и вторичных признаков пола.

При синдроме Дауна (трисомия по 21 паре хромосом)— выявляется онтогенетическая незрелость ЦНС, пороки сердца и крупных сосудов, иммунодефициты. Внешние признаки болезни: башенный череп, большой язык, не помещающийся в полости рта.

Трисомия по 13 и 15 аутосомным хромосомам приводит к синдрому Патау (паучьи пальцы, расщелина мягкого и твердого неба, верхней губы).

5.6. Понятие о рецессивном и доминантном наследовании

Твердо установлено, что передаются из поколения в поколение (наследуется) генные мутации только половых клеток.

Вы помните понятие аллельные гены — это участки ДНК, кодирующие один и тот же полипептид, и расположенные в противоположных витках ДНК. Один из них всегда проявляет свое действие более сильно и называется доминантным, второй аллель носит название рецессивного. Любой из них может быть мутирован (т.е. в любом из них может быть изменена последовательность или имеют место нарушения в молекулах азотистых оснований).

Если патология наследственности связана с мутацией доминантного гена, она проявляется сразу. Мутации рецессивного гена не проявляются или проявляются слабо в присутствии домашнего аллеля. Отсюда возможность доминантных и рецессивных типов наследования белков или патологических признаков.

Примерами доминантного аутосомного типа наследования (один из родителей страдает и патологический признак, переданный от родителей к детям, сразу проявляется в фенотипе — болезнь) могут быть: семейная гпперхолестеринемия (смерть от ИБС в молодые годы); хорея Геттингтона (гиперкинезы и слабоумие, проявляющиеся в 35-40 лет); болезнь Реклингаузена (множественные подкожные узлы новообразовании, соединяющиеся по ходу нервных стволов); многопалость (полидактилия); брахи- и олигоцефалия и т.д.

Напомню, что доминантные летальные мутации ведут к гибели плода и сохраняются с проявлением в онтогенезе только совместимые с жизнью организма.

В этих случаях мутированный ген, определяющий признак, в частности, болезнь, не проявляется в фенотипе из-за доминанты нормального гена. При рецессивном наследовании может длительное время существовать скрытое носительство рецессивного гена у гетерозиготных организмов (фенилкетонурия, муковисцидоз, гемофилия).

Заболевание возникает у 25% детей в соответствии с распределением Менделя при браке 2-х гетерозигот со скрытым рецессивным мутированным геном. Особую роль играют здесь родственные браки.

5.7. Наследование заболеваний, сцепленных с полом

Патологические гены, как правило, рецессивны и связаны с Х-хромосомами.

Гемофилия. Этиология — дефект структурного гена ДНК, кодирующего синтез какого-либо из белков — факторов свертывания крови. Наиболее часто мутируется рецессивный ген Х-хромосомы, контролирующий VIII фактор свертывания крови. У женщин это заболевание не проявляется, т.к. женский плод, имеющий две патологически измененные Х-хромосомы, нежизнеспособен, а у женщин — «кондукторов» действует вторая Х-хромосома. Поэтому гемофилией страдают в основном мужчины, а женщины являются хранительницами патологического гена. Все же описаны 7 случаев гемофилии женщин, у которых обнаружено отсутствие двух факторов реакции свертывания крови, кодирующихся в соматических хромосомах.

Клиника: спонтанные кровоизлияния в подкожно-жировую клетчатку, головной мозг, суставы с постепенным развитием анкилозов.

5.8. Генетические дефекты и эволюция

Мутации являются основным условием биологической эволюции. Наследственность, благодаря постоянному составу ДНК, очень консервативна. Лишь мутации, которые по своей природе случайны, изменяют ДНК. Возникающий новый генотип подвергается жесткому испытанию внешней средой. Отбор осуществляется в рамках критерия: даст генотип повышение жизнеспособности или нет и, таким образом, мутации и отбор в условиях окружающей среды есть случайное и необходимое в объективно возможном, являются причинами биологической эволюции от одноклеточного до человека. При этом чаще всего изменяется только 1 аллель. Признак гетерозиготен.

Мутация только тогда может сразу появляться в фенотипе (биохимических, физиологических и морфологических, свойствах, т.е. конституции), когда новый наследственный признак доминантен. По так как 50% признаков рецессивны, только скрещивание со 2-м мутированным геном дает изменение фенотипа у 25% потомства, которые подвергается отбору.

Вероятность того, что такая же мутация еще раз появится у подходящего партнера крайне мала. Это возможно практически только при скрещивании прямых потомков (братьев, сестер) в одной семье и лежит в основе получения чистых линий животных.

Таким образом, условием распространения вновь появляющегося признака является изолят: если новый признак обеспечивает большую устойчивость к отбору (наилучшую выживаемость), то в изолированной популяции (группе людей, стае животных) может последовать распространение этого признака.

В предистории человечества, в антропогенезе от обезьяны к неандертальцу, длившемуся 10-15 млн. лет, предок человека подвергался действию законов эволюции. В это время происходило приспособление человека к окружающей среде.

Примером распространения мутаций может быть наследственный дефект Г-6-ФДГ. Он распространен среди 100 млн. человек именно в тех геграфических областях, где особенно часто встречается малярия: Южная Африка, Индостан, Индокитай. Дело оказывается в том, что малярийный плазмодий извлекает из глутатнона эритроцитов необходимый ему цистеин. Но у людей с дефектом Г-6-ФДГ его уровень низкий, что и придает высокую устойчивость к малярии. Поэтому этот новый признак, обеспечивающий наилучшую выживаемость людей, и распространился на большие территории в ареале обитания комара Анофелес (Рис. 10).

В наше время человек в результате целенаправленных социальных (общественных) преобразований окружающей среды уже приспосабливает ее к себе. Это привело к значительным ограничениям законов естественного отбора. Его действие сохранено внутриутробно, пример — спонтанный аборт при летальных мутациях.

На примере малярии это продемонстрировать особенно легко. Человек изобрел средства против малярийного плазмодия во много раз более эффективные, чем дефект Г-6-ФДГ. И теперь оказалось все наоборот: человек с дефектным геном первоначально лучше приспосабливался к малярии, при лечении им же, человеком, изобретенными препаратами он страдает от токсических гемолитических кризов. Однако, этот недостаток при знании причин может быть устранен.

Таким образом, развитие общества и медицины стали условием ограничения естественного отбора, он сохранился внутриутробно, но перестал быть движущим фактором прогресса. Хорошими примерами этому являются и успешное лечение диетой фенилкетонурии и галактоземии, гемофилии — антигемофильным глобулином.

Отсюда возникает вопрос: может ли человек — существо общественное изменять среду по собственному усмотрению, исключая себя из биологической эволюции?

Если принять, что частота мутаций в среде сохраняется на уровне 1:10 000, то мутации ограничены отдельными индивидуумами и семьями. То есть, соблюдается одно из условий распространения нового признака — наличие мутаций, но не соблюдается второе — закрепление путем близкородственного скрещивания, т.к. в современном обществе отсутствуют изоляты.

Даже в случае доминантной мутации она реализуется в рамках одной или нескольких семей. Таким образом, дальнейшая спонтанная эволюция для человека стала абсолютно невозможной. Но интенсивное загрязнение окружающей среды создает опасность для генофонда целых популяций человека и не позволяет ставить точку в этой проблеме. Здоровье на уровне популяции и есть предмет исследования экологической медицины.

На современном этапе люди застраховали себя от слепой игры эволюции, создав с организацией патриархата программу социального наследования (от отца к потомкам). Подобное наследование свойственно только человеку. В то же время, оно реализуется на основании биологических законов.

Развитие человека — биосоциального существа — происходит по совершенно новым законом, включающим в себя и законы природы. Отсюда проистекает и общефилософская закономерность: нельзя создать нового, не опираясь на старое.

5.9. Критика биологизма и патологии

Социал-дарвинизм переносит биологические законы на развитие человеческого общества. Тем самым исключается роль общества на современном этапе развития человека.

Соцнал-дарвинисты выдвинули тезис: активная охрана здоровья, а также социальное обеспечение больных нарушает закон биологического отбора. Таким образом, ненужная жизнь сохраняется обществом, от такого индивида возможно потомство, возникает опасность генетического вырождения человечества и повышается генетический груз. Под генетическим грузом понимается сумма всех невыгодных для популяции наследственных факторов. Такое явление действительно наблюдается уже сейчас.

Методы. Фашизм пытался решить проблему генетического груза бесчеловеческими методами: ликвидацией больных, ненужных обществу людей. Во время 2-й мировой войны фашистами было уничтожено 70 тыс. душевнобольных, 5 тыс. детей с врожденными повреждениями и умственной отсталостью, а также 20 тыс. больных евреев. Это преднамеренное убийство опиралось на теорию защиты наследственного материала путем устранения гомозигот, несущих, в основном, генетический груз.

Всякая критика тогда эффективна, когда обоснована фактами. Давайте проанализируем позицию социал-дарвинизма с точки зрения общей генетики.

Известно, что пригодность многих генотипов выше у гетерозигот, чем у гомозигот. Генетическое смешивание имеет очевидные преимущества перед неизбежностью отбора. Оно служит основой биохимической индивидуальности и полиморфизма человека.

Достижение максимальной гетерозиготности генотипа называется гетерозисом. Это наилучший генотип, он обладает пригодностью, равной 1.

В случае устранения гомозигот (аа) уменьшается и число гетерозигот (Аа), при этом повышается доля (АА) — чистой расы, с общей пригодностью 0,8. Таким образом, преимущественно чистой расы не существует. С другой стороны, нужно исходить из того, что фундаментальные успехи молекулярной биологии создали «генную инженерию», механизмами которой уже в настоящее время в условиях лаборатории решается проблема «ремонта» генофондов.

Следующим вариантом биологизма является негативная евгеника (греч. — хорошей породы, благородного происхождения) — программа селекции человека. Цель евгеники состоит в том, чтобы с помощью объединения генофонда избранных, лучших представителей людей, добиться идеального приспособления человека к окружающей среде. Методами являются: стерилизация, искусственное оплодотворение. По мнению этих ученых чувство любви устарело. Возможно брать сперму от генетических ценных доноров, чтобы искусственно проведенное оплодотворение яйцеклетки было генетически полноценно. Или путем пересадки ядра половой клетки в собственную соматическую клетку можно вырастить сколько угодно «копий», а вынашивание должны осуществлять женщины с низкой генетической ценностью. К сожалению, с подобными идеями выступали и известные ученые, лауреаты Нобелевской премии.

Не говоря об антигуманности этих идеи (так можно дойти до создания примитивного человека, например, для работы в опасных районах, роботов-солдат для воины), следует сказать, что объективное отсутствие критериев отбора таких полноценных субъектов, а также отсутствие изолятов позволяет исключить возможность дальнейшего развития генетического материала человека. С точки зрения поставленной задачи — это возврат к прошедшей истории человека, когда он приспосабливался к внешней среде.

5.10. Профилактика наследственных заболеваний

Рассматривая основы патогенеза лечения болезней молекулярного генеза, нельзя обойти столь важный вопрос, как профилактика этих заболевании. Она проводится по нескольким направлениям:

1. Теистическое консультирование — помогает лицам, которые хотят вступить в брак и иметь здоровое потомство (это касается, прежде всего, членов семей, отягощенных врожденными дефектами) оценить риск появления у их детей этих дефектов и, в обоснованных случаях, воздержаться от заключения брака. Риск повторного рождения ребенка с незаращением верхней губы, тетрадой Фалло, болезнью Дауна, расщелиной неба низкий (1:100), а с гемофилией — высокий.
2. Пренатальная диагностика — проводится на 4-м месяце беременности, она необходима в тех случаях, когда лица с высоким риском проявления у детей пороков развития (женщины старше 35 лет) вступают в брак. При этом можно с большой долей вероятности определить, нормален или же дефектен зачатый плод путем ультразвукового обследования. В неблагоприятном случае есть возможность прерывания беременности. Благодаря пренатальной диагностике в случаях гетерозиготности по врожденному дефекту можно достоверно определить, будет ли зачатый плод «здоровым» (гетерозиготом) или же «больным» (гомозиготом).
3. Искусственное осеменение от здорового донора или имплантация оплодотворенной яйцеклетки в матку матери-носительницы. При этом наследуются гены обоих родителей. Подобные меры применяются в тех случаях, когда рождение здорового потомства невозможно из-за доминантного характера наследственного порока. Это не противоречит этическим нормам человечества, поскольку речь идет о новых методах оказания помощи больным в интересах общества. Использоваться в массовых масштабах это никогда не будет. Иначе это было бы новым вариантом негативной евгеники. Не случайно создание банка спермы нобелевских лауреатов вызвало резкое осуждение ученых, общественности.
4. Просветительская работа среди населения. Рассматривая проблему профилактики наследственных заболевании, следует категорически отвергнуть любые насильственные методы (применяемых прежде евгеникой). Клиническая практика в странах, где широко распространены тяжелые врожденные заболевания (например, талассемия) показали, что население столь же охотно пользуется советами, применяет профилактику в сфере врожденных заболеваний, как и при острых заболеваниях другого гeнеза.

Наконец, поговорим о выдвигаемых в связи с лечением наследственных заболевании опасениях типа «лечение может повысить частоту наследственных заболеваний в следующих поколениях», т.к. раньше без лечения больные умирали, не имея еще потомства, а теперь, благодаря лечению, часто доживают до детородного возраста. Следует отметить, что эта проблема затрагивает столь минимальную часть всей человеческой популяции, что не может вызвать больших проявлений этих признаков в пределах всей популяции. Кроме того, плодовитость таких индивидов низка, ниже, чем плодовитость популяции. Это также является дополнительной ограничительной возможностью распространения в ней патологических признаков.

5.11. Лечение наследственных заболеваний

Впервые С.Н. Давиденков еще в 30-х годах указал на ошибочность точки зрения о неизлечимости наследственных заболеваний.

1. Симптоматическое лечение — разжижение слизи в протоках эндокринных желез бронхов муколитическими средствами при муковисцидозе: рентгенотерапия при наследственно обусловленных опухолях; хирургическая коррекция врожденных пороков сердца, почек, желудочно-кишечного тракта, челюстно-лицевой области.
2. Патогенетическое лечение (всегда эффективнее симптоматического) — коррекция обмена (при фенилкетонурии — ограничение поступления фенилаланина пищи; при подагре — назначение аллопуринола): возмещение отсутствующего белка (при гемофилии — введение антигемофильного глобулина, при гемолитической анемии новорожденных — назначение фенобарбитала, индуктора биосинтеза глюкуронилтрансфераз). Пересадка иммунокомпетентных органов при наследственных иммунодефицитах.
3. Этиологическое (наиболее успешное) — замена патологического или отсутствующего гена. Получены положительные результаты лечения галактоземин в опытах на грызунах. Полная расшифровка генома человека, начатая в США и России, даст мощный стимул этому виду лечения наследственных болезней.

Всю патологию человека можно подразделить на три группы:

1) наследственные болезни; 2) болезни с наследственной предрасположенностью; 3) ненаследственные болезни.

Наследственные болезни возникают в результате мутаций наследственных структур – хромосом или генов.

Соответственно выделяют хромосомные и генные болезни. Причиной появления мутаций является действие мутагенных факторов внешней среды. Но после того как мутация возникла, ее проявление не зависит от среды. Внешняя среда может влиять лишь на выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения.

Болезни с наследственной предрасположенностью не являются типично наследственными. Основное отличие их от наследственных болезней состоит в том, что они проявляются только под влиянием факторов внешней среды. Следовательно, болезни с наследственной предрасположенностью являются результатом совместного действия генетических и средовых факторов, поэтому их называют мультифакторными болезнями. Они детерминируются не одним, а несколькими мутантными генами. Предрасполагает к болезни определенная комбинация патологических генов.

Человек, унаследовавший эту комбинацию, переступает определенный «порог риска». С момента рождения ребенка факторы внешней среды определяют, разовьется у него заболевание или нет, то есть для проявления действия мутантных генов требуется фактор или комплекс факторов внешней среды. Для того чтобы данная болезнь проявилась у другого члена семьи, он должен унаследовать подобную комбинацию мутантных генов. Чем отдаленнее степень родства, тем меньше вероятность наследования такой же комбинации генов.

Установлено, что более 90 % хронических болезней человека являются болезнями с наследственной предрасположенностью. К ним относятся артериальная гипертензия, бронхиальная астма, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет второго типа, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, шизофрения и др.

Ненаследственные болезни – травмы, ожоги, отморожения, несчастные случаи, инфекционные болезни. Определяющую роль в их возникновении играют факторы внешней среды. Генетическая конституция организма может влиять только на течение этих болезней, характер осложнений и исход.

Далее в пособии речь пойдет о наследственных болезнях, причиной которых являются мутации наследственных структур.

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И СРЕДЫ В ФОРМИРОВАНИИ НОРМАЛЬНОГО И ПАТОЛОГИЧЕСКИ ИЗМЕНЕННОГО ФЕНОТИПА ЧЕЛОВЕКА

Фенотип человека, формирующийся на различных стадиях его онтогенеза, так же как фенотип любого живого организма, является в первую очередь продуктом реализации наследственной программы. Степень зависимости результатов этого процесса от условий, в которых он протекает, у человека определяется его социальной природой (см. гл. 12).

Определяя формирование фенотипа организма в процессе его онтогенеза, наследственность и среда могут быть причиной или играть определенную роль в развитии порока или заболевания. Вместе с тем доля участия генетических и средовых факторов варьирует при разных состояниях. С этой точки зрения формы отклонений от нормального развития принято делить на три основные группы.

Наследственные болезни. Развитие этих заболеваний целиком обусловлено дефектностью наследственной программы, а роль среды заключается лишь в модифицировании фенотипических проявлений болезни. К этой группе патологических состояний относят хромосомные болезни, в основе которых лежат хромосомные и геномные мутации, и моногенно наследуемые заболевания, обусловленные генными мутациями. В качестве примера можно назвать болезнь Дауна, гемофилию, фенилкетонурию.

Наследственные болезни всегда связаны с мутацией, однако фенотипическое проявление последней, степень выраженности патологических симптомов у разных индивидумов могут различаться. В одних случаях эти различия обусловлены дозой мутантного аллеля в генотипе. В других — степень выраженности симптомов зависит от факторов среды, в том числе от наличия специфических условий для проявления соответствующей мутации. Так, гомозиготы по аллелю HbS HbS болеют анемией, а гетерозиготы НbА HbS в обычных условиях вполне здоровые люди, тогда как при пониженном парциальном давлении кислорода, например в условиях высокогорья, они страдают от гипоксии. Неблагоприятные последствия нарушения развития центральной нервной системы, приводящие к слабоумию у гомозигот по аллелю фенилкетонурии, удается в значительной степени снизить, применяя на протяжении определенного отрезка времени после рождения искусственную диету, лишенную аминокислоты фенилаланина. Подагра, обусловленная патологически измененным геном, развивается при длительном неблагоприятном воздействии среды, связанном с особенностями питания. Ее проявления также можно ослабить диетотерапией.

Мультифакториальные заболевания, или болезни с наследственным предрасположением. К ним относится большая группа распространенных заболеваний, особенно болезни зрелого и преклонного возраста, такие, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и т.д. Причинными факторами их развития выступают неблагоприятные воздействия среды, однако реализация этих воздействий зависит от генетической конституции, определяющей предрасположенность организма. Соотносительная роль наследственности и среды в развитии разных болезней с наследственным предрасположением неодинакова.

Лишь немногие формы патологии обусловлены исключительно воздействием факторов среды—травма, ожог, обморожение, особо опасные инфекции. Но и при этих формах патологии течение и исход заболевания в значительной степени определяются генетическими факторами.

90. Доказательства генетического определения признаков пола

Важным доказательством в пользу наследственной детерминированности половой принадлежности организмов является наблюдаемое у большинства видов соотношение по полу 1:1 (

Такое соотношение может быть обусловлено образованием двух видов гамет представителями одного пола (гетерогаметный пол) и одного вида гамет — особями другого пола (гомогаметный пол). Это соответствует различиям в кариотипах организмов разных полов одного и того же вида, проявляющимся в половых хромосомах. У гомогаметного пола, имеющего одинаковые половые хромосомы XX, все гаметы несут гаплоидный набор аутосом плюс Х-хромосому. У гетерогаметного пола в кариотипе кроме аутосом содержатся две разные или только одна половая хромосома (XY или ХО). Его представители образуют два вида гамет, различающиеся по гетерохромосомам: Х и Y или Х и 0.

У разных видов организмов хромосомный механизм определения пола реализуется по-разному. У человека и других млекопитающих, а также у дрозофилы гомогаметным является женский пол (XX), а гетерогаметным — мужской (XY). У некоторых насекомых (клопы рода Protenor) гетерогаметный мужской пол имеет лишь одну Х-хромосому (ХО). У птиц и некоторых насекомых женский пол является гетерогаметным (XY), а мужской — гомогаметным (XX). У некоторых бабочек гетерогаметный женский пол имеет одну Х-хромосому (ХО). В большинстве выше описанных случаев пол вновь образующегося организма определяется сочетанием половых хромосом, возникающим в зиготе при оплодотворении.

Таким образом, хромосомный механизм определения половой принадлежности организмов обеспечивает равновероятность встречаемости представителей обоих полов. Это имеет большой биологический смысл, так как обусловливает максимальную вероятность встречи самки и самца, потомки получают более разнообразную наследственную информацию, поддерживается оптимальная численность особей в популяции.

93.Феноти́п — (от греческого слова phainotip — являю, обнаруживаю) совокупность характеристик, присущих индивиду на определённой стадии развития. Фенотип формируется на основе генотипа, опосредованного рядом внешнесредовых факторов. У диплоидных организмов в фенотипе проявляются доминантные гены.

Фенотип — совокупность внешних и внутренних признаков организма, приобретённых в результате онтогенеза (индивидуальное развитие)

Несмотря на кажущееся строгое определение, концепция фенотипа имеет некоторые неопределенности. Во-первых, большинство молекул и структур кодируемых генетическим материалом, не заметны во внешнем виде организма, хотя являются частью фенотипа. Например, именно так обстоит дело с группами крови человека. Поэтому расширенное определение фенотипа должно включать характеристики, которые могут быть обнаружены техническими, медицинскими или диагностическими процедурами. Дальнейшее, более радикальное расширение может включать приобретенное поведение или даже влияние организма на окружающую среду и другие организмы. Например, согласно Ричарду Докинзу, плотину бобров также как и их резцы можно считать фенотипом генов бобра. [1]

Фенотип можно определить как «вынос» генетической информации навстречу факторам среды. В первом приближении можно говорить о двух характеристиках фенотипа: а) число направлений выноса характеризует число факторов среды, к которым чувствителен фенотип, — мерность фенотипа; б) «дальность» выноса характеризует степень чувствительности фенотипа к данному фактору среды. В совокупности эти характеристики определяют богатство и развитость фенотипа. Чем многомернее фенотип и чем он чувствительнее, чем дальше фенотип от генотипа, тем он богаче. Если сравнить вирус, бактерию, аскариду, лягушку и человека, то богатство фенотипа в этом ряду растет.

Геном — вся совокупность наследственного материала, заключенного в гаплоидном наборе хромосом клеток данного вида организмов. Он обеспечивает формирование видовых характеристик организмов в ходе их онтогенеза. Генотип — совокупность генов, образованная при половом размножении в процессе оплодотворения при объединении геномов двух родительских клеток, генетическая конституция организма, представляющая собой совокупность всех наследственных задатков его клеток, заключенных в их хромосомном наборе — кариотипе. Фенотип — видовые и индивидуальные морфологические, физиологические и биохимические свойства на всем протяжении индивидуального развития. Ведущая роль в формировании фенотипа — наследственная информация, заключенная в генотипе. Наряду с этим результат наследственной программы (в генотипе) зависит от условий, в которых осуществляется этот процесс. В случае гетерозиготности развитие данного признака будет зависеть от взаимодействия аллельных генов. Доминирование — это такое взаимодействие аллельных генов, при котором проявление одного из аллелей (А) не зависит от присутствия в генотипе другого (А’). Этот аллель доминантный, второй рецессивный (пример: группа крови). Неполное доминирование — фенотип гетерозигот ВВ’ отличается от фенотипа гомозигот по обеим аллелям (ВВ, В’В’) промежуточным проявлением признака. Это происходит, т.к. аллель, способная сформировать нормальный признак находится у гетерозигот в двойной дозе ВВ, а у гомозигот ВВ’. Генотипы отличаются экспрессивностью (степень выраженности признака). Пример: заболевания у человека, проявляющиеся клинически у гетерозигот, а у гомозигот заканчивающиеся смертью. Кодоминирование — каждый из аллелей проявляет свое действие, в результате — промежуточный вариант признака (Группа крови, аллели которые по отдельности формируют 2 и 3 группы крови, вместе образуют 4). Аллельное исключение — вид взаимодействия аллельных генов в генотипе. Например, инактивация одного из аллелей в сосотаве Х-хромосомы способствует тому, что разных клетках организма, мозаичных по функционирующей хромосоме, фенотипически проявляются разные аллели.

94.Но́рма реа́кции—способность генотипа формировать в онтогенезе, в зависимости от условий среды, разные фенотипы. Она характеризует долю участия среды в реализации признака. Чем шире норма реакции, тем больше влияние среды и тем меньше влияние генотипа в онтогенезе. Один и тот же ген в разных условиях среды может реализоваться в 1, 2, несколько или целый спектр значений признака (фенов). В каждом конкретном онтогенезе, конечно, из этого спектра значений реализуется только одно. Точно так же один и тот же генотип в разных условиях среды может реализоваться в целый спектр потенциально возможных фенотипов, но в каждом конкретном онтогенезе реализуется из этого спектра фенотипов только один. Под наследственной нормой реакции понимают максимально возможную ширину этого спектра: чем он шире, тем шире норма реакции. Фенотипическое значение любого количественного признака (Ф) определяется, с одной стороны, его генотипическим значением ( Г ), с другой стороны—влиянием среды (С):

Если влияние среды выразить в виде доли ( χ ) от фенотипического значения, то есть

Если взять крайние значения фенотипа при максимальном влиянии среды, то:

χ = 1 — (Г / Ф) = 1 — H где H—наследуемость.

Это и будет норма реакции по данному признаку. Значит, норма реакции — это та максимальная доля от фенотипического значения признака, на которую может изменить признак среда.

Фенокопии — изменения фенотипа под влиянием неблагоприятных факторов среды, по проявлению похожие на мутации. В медицине фенокопии — ненаследственные болезни, сходные с наследственными. Распространенная причина фенокопий у млекопитающих — действие на беременных тератогенов различной природы, нарушающих эмбриональное развитие плода (генотип его при этом не затрагивается). При фенокопиях изменённый под действием внешних факторов признак копирует признаки другого генотипа (пример — приём алкоголя во время беременности приводит к комплексу нарушений, которые до некоторой степени могут копировать симптомы болезни Дауна).

ГЕНОКОПИЯ (от ген и лат. copia — множество, запас), одинаковые изменения фенотипа, обусловленные аллелями разл. генов. Возникновение Г.— следствие контроля признаков мн. генами . Поскольку биосинтез молекул в клетке, как правило, осуществляется многоэтапно, мутации разных генов, контролирующих соответственно разл. этапы одного биохимич. пути, могут приводить к одинаковому результату — отсутствию конечного продукта цепи реакций и, следовательно, одинаковому изменению фенотипа. Напр., известны рецессивные аллели разл. генов, к-рые локализованы в разл. хромосомах дрозофилы, но каждый из них обусловливает одну и ту же ярко-красную окраску глаз, т. к. вызывает нарушения одного из этапов синтеза коричневого пигмента. Строго говоря, изменения фенотипа в случае Г. будут отличаться друг от друга, поскольку исходные изменения касаются всё же разл. этапов биосинтеза. Так, у человека известно неск. форм рецессивной наследств, глухоты, вызываемых мутантными аллелями, по крайней мере, трёх аутосомных генов и одного гена в Х-хромосоме. Однако в разных случаях глухота сопровождается, напр., или пигментным ретинитом, или зобом, или аномальной электрокардиограммой. Проблема Г. (как и фенокопий) особенно актуальна в мед. генетике для прогноза возможного проявления наследств, заболеваний у потомков, если родители имеют сходные болезни или аномалии развития.

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ

Наследственность и конституция — свойства организма, которые влияют на возникновение и развитие болезни, т. е. играют роль и этиологических, и патогенетических факторов. Эти свойства тесно взаимосвязаны, к тому же консервативны, устойчивы к действию факторов внешней среды.

Наследственность — это присущее всем организмам свойство воспроизводить сходный с родительским тип обмена веществ и связанные с ним структуры и функции.

Материальными носителями наследственных свойств являются хромосомы, расположенные в ядре клетки. Число хромосом в клетке у нормальных представителей каждого вида живых существ постоянно. У человека ядра клеток содержат 46 хромосом: 23 пары, 44 попарно одинаковые (аутосомы), а одна пара (половые хромосомы) неодинаковая у мужчин (XY) и женщин (XX).

Болезни, возникающие в результате нарушения расхождения хромосомы при делении половых клеток родителей, называются хромосомными. Чаще они связаны с аномалиями расхождения половых хромосом. Так, у мужчин при наличии лишней Х-хромосо-мы (XXY) развивается синдром Клайнфельтера: высокий рост, скудный волосяной покров, слабо развитая мускулатура, евнухоидизм, недоразвитость яичек, бесплодие, умственная отсталость. В случае Х-трисомии (XXX) у женщин наблюдается слабое развитие матки, вторичных половых признаков, нерегулярность менструаций, умственная отсталость. При синдроме Шерешевского — Тернера (ОХ) у женщин низкий рост, короткая шея, крыловидные кожные складки, отсутствуют яичники, вторичные половые признаки, недоразвиты половые органы, нередко нарушено цветное зрение. Довольно редко встречается истинный гермафродитизм, который характеризуется наличием и мужских, и женских половых желез и половых органов.

Из патологии, обусловленной неправильным расхождением аутосом, наиболее известна болезнь Дауна. Врожденная идиотия больных и пониженная устойчивость к инфекциям сопровождаются большим количеством структурных дефектов.

Хромосомные болезни являются патологией аппарата наследования, они не передаются по наследству, поскольку такая патология часто либо несовместима с жизнью, либо сопровождается бесплодием.

Понятие собственно наследственных болезней связано с нарушениями на уровне генов (генные мутации). Ген — это элементарная частица хромосомы, имеющая специфическую единую функцию и передающаяся как единое целое потомству. В 46 хромосомах клетки содержится около 6 млн. генов. В биохимическом отношении ген — это определенный участок ДНК, который несет наследственную информацию в виде генетического кода. Генные мутации могут иметь различную биологическую направленность — быть полезными или вредными для организма и вида.

С учетом генных нарушений под наследственными болезнями понимают передающиеся в ряду поколений дефекты структуры или функций организма, возникающие в результате мутации генов. Причиной таких мутаций могут быть чрезвычайные, вредные для организма воздействия внешней среды (ионизирующее излучение, отравление алкоголем и др.); скрытые, рецессивные мутации нередко проявляются у детей, рожденных от близких родственников.

По наследству могут передаваться сформированные дефекты структуры и функции, а таже предрасположения к болезням — неполноценность того или иного органа или системы.

В настоящее время более 1500 болезней относят к наследственным, и значительная их часть — это болезни обмена веществ, поскольку гены определяют синтез специфических для организма полипептидов (белков), ферментов и гормонов. Известны наследственные болезни, характеризующиеся нарушением углеводного обмена (некоторые формы сахарного диабета и др.), аминокислотного обмена (различные типы зоба, общий альбинизм — отсутствие пигмента в волосах, коже и т.д.), пуринового обмена (подагра) и обмена липидов (тяжелые формы атеросклероза).

Из наследственных болезней крови наиболее часто обнаруживаются понижение резистентности эритроцитов и развитие анемий. К тяжелым последствиям может приводить гемофилия — наследственно передаваемое понижение свертываемости крови (болеют мужчины, передают наследственный признак женщины), а также агаммаглобулинемия, при которой у лиц мужского пола почти полностью отсутствуют гамма-глобулины крови и вследствие этого резко снижается устойчивость к бактериальным инфекциям (см. 2. 4.1).

С генными мутациями связана примерно половина случаев врожденного слабоумия, а также многие болезни органов чувств: различные аномалии зрения (снижение темновой адаптации, дальтонизм), глухота, глухонемота.

Из числа врожденных уродств около 10% имеют наследственную природу. К ним относятся недоразвитие головного мозга (микроцефалия и др.), расщелины верхней губы («заячья губа») и нёба («волчья пасть»), косолапость, полидактилия (увеличение числа пальцев на руках и ногах до 7—8).

Врожденные уродства, сходные с наследственными, могут возникать под влиянием факторов внешней среды в эмбриональный период, особенно в ранний (так называемые фенокопии). Причинами фенокопий могут быть: кислородное голодание плода, неправильное применение противозачаточных средств, эндокринные и инфекционные болезни матери (сифилис и др.), алкоголь, витаминная недостаточность (С, В, РР), фармакологические препараты (антибиотики и др.), психические и эмоциональные перенапряжения в период беременности.

В заключение следует подчеркнуть, что сейчас достигнуты большие успехи не только в диагностике наследственных болезней, но и в предсказании вероятности их развития у потомства. Такие консультации вступающим в брак дают в кабинетах медицинской генетики.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском: