Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины

Заболевания печени занимают лидирующие позиции в общей патологии органов пищеварения. В последнее время для профилактики и лечения заболеваний печени фармацевтические компании активно навязывают использование гепатопротекторов. Однако отношение к этой группе препаратов у врачей неоднозначное, поскольку эффективность большинства гепатопротекторов не доказана. Так стоит ли принимать гепатопротекторы, и какие препараты среди них могут быть действительно полезны?

Гепатопротекторы — это различные лекарственные средства, способные уменьшать пагубное влияние агрессивных факторов на печень, а также содействовать восстановлению клеточных мембран гепатоцитов и функций печени. В клинической практике врачи назначают гепатопротекторы для комплексного лечения острых и хронических гепатитов, при алкогольных и лекарственных поражениях печени. Предполагается, что гепатопротекторы помогают уменьшить воспаление в печени, остановить разрушение гепатоцитов и способствовать их регенерации, а также предотвратить разрастание соединительной ткани.

Стоит отметить, что термин «гепатопротекторы» используется исключительно на территории постсоветских стран. В мировой практике большинство лекарственных средств, именуемых у нас «гепатопротекторами», относят к другим фармакологическим группам и биологически активным добавкам.

Все гепатопротекторы были условно разделены на такие группы:

1. Препараты растительного происхождения;
2. Препараты животного происхождения;
3. Фосфолипидные препараты;
4. Препараты урсодезоксихолевой кислоты;
5. Препараты аминокислот;
6. Препараты разных групп.

Проблема использования гепатопротекторов состоит в том, что эффективность большинства из них не подтверждена с точки зрения доказательной медицины. Практически у всех гепатопротекторных средств отсутствуют достоверные научные данные об их эффективности, поскольку не проводятся масштабные исследования, которые смогли бы однозначно подтвердить положительное влияние лекарства на организм человека.

Список препаратов с доказанной эффективностью

Определенные лекарственные вещества действительно могут оказать реальную помощь в лечении заболеваний печени. Однако в жажде наживы некоторые фармацевтические компании необоснованно оперируют термином «гепатопротектор», называя так свои препараты, эффективность которых вовсе не доказана. Из-за этого возникает путаница понятий. Поэтому очень важно разобраться в том, что на самом деле является лекарством, а что пустышкой. Какие же гепатопротекторы обладают эффективностью, подтвержденной научными данными?

Адеметионин (Гептрал)

Препараты адеметионина (Гептрал, Гептор) — одни из немногих гепатопротекторов, которые имеют внушительную базу научных исследований, доказывающую эффективность лекарства. Адеметионин — это вещество, которое синтезируется в печени человека из продуктов питания, содержащих аминокислоту метионин (яйца, мясо, рыба, молокопродукты). Из адеметионина в свою очередь образуется глутатион, который отвечает за обезвреживание токсинов и ядов. Применение адеметионина, прежде всего, оправдано в тех случаях, когда печень подвергается действию токсических веществ — алкоголя, гепатотоксичных лекарств.

Начиная с 90-х годов ХХ века проводилось несколько крупных исследований адеметионина. В 2002 году в США был опубликован метаанализ имеющейся информации о применении этого лекарственного вещества. Прежде всего, оценивались эффекты адеметионина при печеночном холестазе, который является следствием многих хронических заболеваний печени. В результате проведенного анализа было установлено, что у пациентов на фоне применения препарата уменьшился кожный зуд, а это основной признак холестаза. Также отмечалось более эффективное снижение повышенного уровня билирубина и нормализация других биохимических показателей в крови по сравнению с контрольной группой, принимающей плацебо.

В 2006 году был опубликован большой обзор научных исследований о применении адеметионина при алкогольной болезни печени. Ученые пришли к выводу, что адеметионин способствует повышению уровня глутатиона и нормализации биохимических показателей, играющих важную роль в патогенезе токсического поражения печени. Также было отмечено, что применение лекарства пациентами с алкогольной болезнью печени может весьма способствовать повышению выживаемости, особенно на ранних этапах болезни (рандомизированное исследование J. Mato в 1999 году).

На территории РФ можно встретить препарат адеметионина под названием Гептрал. Лекарство выпускается в виде таблеток, а также лиофилизата для приготовления раствора для инъекций. Считается, что парентеральное введение лекарства более эффективно, чем пероральное. Это связано с тем, что биодоступность действующего вещества при приеме таблеток очень мала (в кишечнике всасывается всего лишь 5% от выпитой дозы), в то время как при парентеральном введении препарата биодоступность достигает 100%.

Урсодезоксихолевая кислота (Урсосан)

Препараты урсодезоксихолевой кислоты также являются эффективными гепатопротекторами. На территории постсоветских стран чаще всего назначают такие лекарства, содержащие УДХК, как Урсосан и Урсофальк. Урсодезоксихолевая кислота является естественным компонентом желчи. УДХК защищает гепатоциты от токсичного воздействия желчных кислот и прочих вредных веществ, разрушает желчные камни и что немаловажно предотвращает образование новых. Применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты позволяет избавиться от холестаза, характерного для многих заболеваний печени.

В 1993 году проводилось большое исследование с применением препаратов УДХК при желчнокаменной болезни. Всего в исследовании приняли участие 2000 человек. В ходе проведенных исследований было установлено, что применение лекарственного вещества в течение полугода привело к растворению камней у 38% пациентов с желчнокаменной болезнью. Другие многочисленные исследования показали, что применение УДХК увеличивает продолжительность жизни при такой болезни как первичный билиарный цирроз.

Имеется ряд исследований, связанных с изучением влияния урсодезоксихолевой кислоты на течение алкогольной болезни печени. Так, учеными R.Bettini и M.Gorini в 2002 году было проведено клиническое исследование: пациенты с алкогольным поражением печени в течение шести месяцев принимали УДХК в дозировке по 450 мг в день. Результаты исследования свидетельствуют о том, что употребление лекарства привело к существенному улучшению биохимических показателей печени.

Гепатопротекторы с недоказанной эффективностью

Фармацевтическими компаниями с помощью рекламы очень активно внедряется в массы мнение о необходимости применения гепатопротекторов для «восстановления печени». И это мнение поддерживается многими людьми, которые злоупотребляют алкоголем и не соблюдают диету, что провоцирует развитие заболеваний печени. На данный момент на территории РФ в категории «гепатопротекторы» заявлено несколько сотен наименований лекарственных препаратов, однако далеко не все из них эффективны.

Эссенциальные фосфолипиды

Для лечения заболеваний печени часто врачи назначают эссенциальные фосфолипиды, к примеру, Эссенциале, Фосфоглив, Эслевер и пр. Фосфолипиды — это структурные компоненты клеточных мембран. Предполагается, что при употреблении этих гепатопротекторных средств фосфолипиды встраиваются в поврежденные участки клеточной оболочки гепатоцитов, тем самым восстанавливая их. Однако в реальности не все так идеально.

В европейских странах и США эссенциальные фосфолипиды относятся к БАДам и используются крайне редко.

В 2003 году в США медцентрами по делам ветеранов было проведено большое рандомизированное исследование эффективности применения фосфолипидов в лечении заболеваний печени. В клиническом исследовании приняли участие 789 пациентов с цирротическими поражениями печени вследствие употребления алкогольных напитков. Спустя два года у пациентов были отобраны образцы печени, после чего установили, что применение фосфолипидов никак не повлияло на обратное развитие фиброза и в общем не оказало положительных влияний на функцию печени по сравнению с плацебо. Более того, оказалось, что при гепатитах применение фосфолипидов противопоказано, поскольку эти лекарства могут усугубить холестаз и цитолиз.

Растительные препараты

К категории гепатопротекторов относятся и различные растительные препараты. Так, очень популярны в России препараты на основе растения расторопши — Карсил, Гепабене, Легалон и пр. Известно, что препараты расторопши оказывают желчегонное действие. Их применение способствует полноценному оттоку желчи и, как следствие, улучшению самочувствия. Также доказано, что алкалоид расторопши — силибинин результативен при поражении печени ядом бледной поганки. Предполагалось, что препараты расторопши смогут оказать положительное влияние и при повреждении гепатоцитов алкоголем, однако данные научных испытаний неоднозначны.

Так, результаты одного научного исследования (Ferenci с соавторами, 1989 год) внутривенного применения препаратов расторопши (силибинина) при алкогольном поражении печени свидетельствуют об увеличении выживаемость пациентов. Однако результаты другого исследования (Pares и соавторы, 1998 год) говорят о том, что применение силибинина существенно не влияет на течение алкогольной болезни печени и на выживаемость больных. Изучалось также влияние пероральных форм силибинина, однако и в этом случае не было зарегистрировано значимых улучшений гистологической картины печени или биохимических показателей крови.

Таким образом, поиск эффективных гепатопротекторов все еще остается актуальной задачей для ученых. Также перспективным направлением является детальное изучение ныне существующих гепатопротекторных средств и проведение масштабных научных исследований, которые смогли бы достоверно доказать эффективность их применения.

Григорова Валерия, врач, медицинский обозреватель

2,357 просмотров всего, 1 просмотров сегодня

Гепатопротекторы в практике врача–клинициста

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Патология печени занимает ведущее место среди болезней органов пищеварения. По данным ВОЗ, в мире более 2 млрд. человек с патологией печени, что в 100 раз превышает распространенность ВИЧ–ин­фек­ции. Каждый год в странах СНГ регистрируется от 500 тыс. до 1 млн. человек, страдающих заболеваниями пе­че­ни.

На сегодняшний день существенно увеличился уровень заболеваемости вирусными гепатитами. Если до 1990 г. говорили лишь о вирусных гепатитах А, В, С, D и Е, то сейчас уже обсуждаются гепатиты G и F.
Все чаще встречаются заболевания печени у лиц с сопутствующей соматической, токсикологической и хирургической патологиями, требующими применения гепатопротективных средств.
Вот почему сложившаяся ситуация требует все более частого назначения гепатопротекторов – препаратов, основной функцией которых является предохранение клеток печени от повреждающего воздействия различных факторов.
В зависимости от химического состава и происхождения гепатопротекторы делятся на несколько групп:
1. Препараты растительного происхождения.
2. Препараты животного происхождения.
3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды.
4. Аминокислоты или их производные.
5. Витамины–антиоксиданты и витаминоподобные соединения.
6. Препараты разных групп.
Препараты растительного происхождения чаще всего содержат в своем составе стандартизованный экстракт флавоноидов расторопши пятнистой. Они оказывают мембраностабилизирующее действие, защищая клетки печени от проникновения в них токсинов. Благодаря фенольной структуре способны связывать радикалы и прерывать процессы перекисного окисления липидов. Препараты этой группы стимулируют и систему антиоксидантной защиты, способствуя повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, а также синтез белка, ускоряют регенерацию поврежденных гепатоцитов; в эксперименте отмечается их антифибротическое действие.
Эти препараты целесообразно назначать пациентам с токсическими, алкогольными, лекарственными гепатитами. Применение возможно как при клинических и биохимических признаках активности гепатита, так и с профилактической целью. Однако следует соблюдать осторожность у больных холестазом, поскольку есть сведения, что под воздействием препаратов расторопши холестаз может усиливаться. Эффективность при вирусных гепатитах не доказана. В связи с этим применение препаратов этой группы при данной патологии может быть целесообразным лишь при сочетании вирусного поражения печени с алкогольным или токсическим [1].
Препараты животного происхождения представляют собой гидролизаты экстракта печени крупного рогатого скота, которые содержат цианокобаламин, аминокислоты, низкомолекулярные метаболиты и, возможно, фрагменты ростовых факторов печени. Счи­та­ется, что эти препараты могут оказывать определенное антиоксидантное и детоксикационное действие, стимулировать регенерацию паренхимы печени. В связи с этим их назначение рекомендовано при хронических гепатитах и циррозах печени, токсических и лекарственных поражениях паренхимы печени. Однако каких–либо исследований, доказывающих их клиническую эффективность, не имеется. В то же время известно, что при­ем этих препаратов потенциально опасен. Они не показаны больным с активными формами гепатита, так как в этом случае могут нарастать явления цитолитического, мезенхимально–воспалительного и иммунопатологического синдромов. В связи с высоким аллергогенным потенциалом до начала лечения обязательно следует проводить определение чувствительности к препарату. Кроме того, применение гидролизатов печени крупного рогатого скота резко повышает вероятность заражения пациента прионовой инфекцией, вызывающей такое фатальное нейродегенеративное заболевание, как губчатая энцефалопатия (болезнь Крейтцфель­да–Якоба). Таким образом, в связи с недоказанной эффективностью и большой потенциальной опасностью для организма препараты этой группы в клинической практике применяться не должны, и пациентов следует отговаривать от их применения [2].
Пожалуй, на сегодняшний день самая распространенная в России группа представляет собой препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (например, Эссливер® Форте).
Для понимания механизма защитного действия эссенциальных фосфолипидов следует напомнить, что все клеточные мембраны имеют достаточно типичное строение и примерно на 75% (мембрана митохондрий на 92%) состоят из фосфолипидов. Помимо структурной функции, фосфолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, в делении и дифференцировке клеток, стимулируют активность различных ферментных систем [3,4]. Непосредственное повреждение клеточной мембраны вызывают этанол, некоторые яды и лекарственные препараты. В целом повреждение мембраны гепатоцитов происходит при любом повреждении печени, поэтому укрепление клеточной мембраны гепатоцита путем поставки извне «строительного материала» (фосфолипидов), всегда является актуальным.
Основные функции фосфолипидов заключаются в поддержании нормальной текучести и репарации клеточных мембран, антиоксидантном действии, защите митохондриальных и микросомальных ферментов от повреждения, замедлении синтеза коллагена и повышении активности коллагеназы. Эти механизмы лежат в основе их физиологического антифибротического эффекта. С учетом основных механизмов этиопатогенеза различных заболеваний печени данная группа лекарственных средств может применяться при разнообразных поражениях печени, актуальна при алкогольном стеатозе печени и неалкогольной гепатопатии в рамках метаболического синдрома [3–5].
Как показывают некоторые исследования, данная группа препаратов улучшает биохимические показатели, общее самочувствие больных.
Эссливер® Форте («Нижфарм») представляет собой комбинированный препарат, содержащий эссенциальные фосфолипиды (фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и фосфатидилинозитол) [6] в сочетании с витаминами – В1, В2, В6, В12, РР и Е.
Витамины дополняют многочисленные эффекты фосфолипидов:
• витамин В1 защищает мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления, т.е. выступает в качестве антиоксиданта и иммуностимулятора;
• витамин В2 – участник процессов регуляции высшей нервной деятельности;
• витамин В6 служит коферментом для аминокислотных декарбоксилаз и трансаминаз, регулирующих белковый обмен;
• витамин В12 обеспечивает образование фермента, необходимого для продукции липопротеида в миелиновой ткани;
• витамин РР (никотинамид) участвует в процессах тканевого дыхания, жирового и углеводного обмена;
• витамин Е – мощный природный антиоксидант, защищает полиненасыщенные жирные кислоты и липиды клеточных мембран от перекисного окисления и повреждения свободными радикалами. Может выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран. Подобные свойства позволяют рекомендовать Эссливер® Форте в комплексном лечении болезней желчевыводящих путей [7].
Комбинация разнообразных фосфолипидов с ко­ферментами (витаминами) поставляет уже готовые ФЛ и запускает разнонаправленные синтезы ФЛ, что делает Эссливер® Форте строительным материалом под текущие потребности клеток печени.
Эффективность этого препарата доказана и у пациентов с алкогольной болезнью печени в стадии ее жировой дистрофии и гепатита. У этих больных отмечалось уменьшение общего билирубина и непрямой фракции билирубина, амилазы, восстановление белково–син­те­ти­ческой функции печени и синтеза факторов свертывания крови [8].
Эссливер® Форте эффективен у больных с хроническим некалькулезным холециститом и постхолецист­эктомическим синдромом: отмечалось значимое снижение уровней холестерина и липопротеидов низкой и очень низкой плотности в сыворотке крови, восстановленного глутатиона и активности глутатионредуктазы в плазме крови и увеличение их содержания в эритроцитах [8].
К аминокислотам или их производным относят, например, адеметионин. Адеметионин играет центральную роль в биохимических реакциях трансметилирования (биосинтез фосфолипидов), транссульфатирования (синтез и оборот глутатиона и таурина, конъюгация желчных кислот с увеличением их гидрофильности, детоксикация желчных кислот и многих ксенобиотиков) и аминопропилирования (синтез таких полиаминов как путресцин, спермидин и спермин, играющих важную роль в формировании структуры рибосом и процессах регенерации), где служит либо донором групп, либо модулятором ряда ферментов. При применении адеметионина повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов. В эксперименте показана антифибротическая активность адеметионина. Препарат обладает также антинейротоксическим и антидепрессивным действием. Адеме­тио­нин достаточно эффективен при патологии печени, со­провождающейся печеночной энцефалопатией. Следует, однако, отметить, что максимальной выраженности гепатопротекторный эффект достигается лишь в том случае, если препарат вводится парентерально. Преимущественное влияние адеметионин оказывает на проявления токсемии и в гораздо меньшей степени влияет на показатели цитолиза и холестаза. При­ни­ма­ется препарат между приемами пищи, его применяют при острых и хронических гепатитах, циррозе печени [9].
Из витаминов–антиоксидантов и витаминоподобных соединений при заболеваниях печени наиболее час­то используют витамины Е и С, а также липоевую кис­лоту.
Альфа–липоевая кислота является коферментом, участвующим в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и a–кетокислот, играет важную роль в биоэнергетике клеток печени, участвует в регулировании углеводного, белкового, липидного об­менов, оказывает липотропный эффект. Она участвует как кофермент в мультиэнзимных комплексах митохондрий:
• в дегидрогеназе пировиноградной кислоты, обеспечивающей преобразование ПВК в ацетил–КоА (образование НАД) через цепь процесса дыхания–АТФ;
• в a–дегидрогеназе кетоглутарата, ферменте цитратного цикла, который катализирует преобразование a–кетоглутарата в сукцинил–КоА (образование НАД через цепь процесса дыхания–АТФ);
• в дегидрогеназе аминокислот, имеющих разветвленные цепи.
По экспериментальным данным, липоевая кислота обладает иммуномодулирующим действием, восстанавливая иммунный ответ у иммуносупрессированных мышей. Также у препарата выявлена антиоксидантная активность. Дополнительное введение a–липоевой кислоты оказывает хороший эффект при патологии, связанной с возникновением оксидативного стресса. Применяют a–ли­пое­вую кислоту при вирусном гепатите А, жировом гепатозе, хронических гепатитах, алкогольных поражениях и циррозе печени [9].
Среди препаратов «разных групп» наибольшее значение играет урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – гидрофильная, нетоксичная, третичная желчная кислота. Ее содержание в естественном пуле желчных кислот человека лишь 4%. Прием УДХК приводит к уменьшению энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот, обладающих гепатотоксическим действием, предупреждая тем самым их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков, подавляет выработку иммуноглобулинов, нормализует антигены HLA–DR на поверхности клеточных мембран, что снижает их аутоиммунность, снижает холестаз–опосредованную иммуносупрессию. Определен­ное влияние придается и положительному холеретическому влиянию УДХК, которое вследствие увеличения пассажа желчи обусловливает и усиленное выведение токсических веществ из печени. УДХК обладает антиоксидантным действием, снижая оксидативную активацию Купферовских клеток гидрофобными желчными кислотами. В настоящее время назначение УДХК считается оправданным при заболеваниях печени, сопровождающихся или вызванных холестазом вне зависимости от этиологии. Применяют препарат при гепатитах, токсических поражениях печени, первичном билиарном циррозе и др. [2].
Однако при назначении гепатопротекторов, особенно фитопрепаратов, всегда следует помнить об их возможной гепатотоксичности. Критический анализ с точки зрения доказательной медицины показывает, что какого–либо идеального гепатопротектора до настоящего времени не существует.

Литература
1. Мубаракшина О.А. Гепатопротекторы: сравнительная характеристика и аспекты клинического использования // Медицинский вестник, 2008. – № 34.
2. Ткач С.М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины // Здоровье Украины, 2009. – №6 – С. 7–10.
3. Никитин И.Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности // Фарматека, 2007. – №13 (147) – С. 14–18.
4. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени // Болезни органов пищеварения. 2001. № 1. С. 16–18.
5. Schuppan D, et al. Herbal products for liver diseases: a therapeutic challenge for the new millennium. J Hepatol 2000;30:1099–104.
6. Сергеева С.А., Озерова И.Н. Сравнительный анализ фосфолипидного состава препаратов Эссенциале форте и Эссливер форте // «Фармация» 2001 г. № 3. С. 32—33.
7. Козлова Н.М, Тюрюмин Я.Л. и соавт. Эффективность применения Эсливера форте при болезнях желчевыводящей системы // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии № 5. 2004.
8. Агаркова Е.В.. Применение Эссливера форте в комплексной терапии заболеваний гепатобилиарной зоны // РМЖ, 2008. – Т.10 – №2 – С. 68–71.
9. Оковитый С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов // Практик, 2002. – №3.

Принципы выбора гепатопротекторов в практике терапевта

Предложен подход этапного применения гепатопротекторов, основанный на собственном клиническом опыте, данных доказательной медицины и знаниях об универсальной этапности течения хронических заболеваний печени, что дает реальную возможность повысить эффектив

Approach of phased application of hepatoprotectors was suggested basing on personal clinical experience, data of evidence based medicine and knowledge about universal sequence of clinical course of chronic liver diseases, which makes it really possible to increase efficiency of their treatment, especially in terms of fibrous changes of this organ.

На сегодняшний день заболевания печени широко распространены среди населения Земли. Данный факт обусловлен сохраняющимся ростом вирусных, токсических, лекарственных, аутоиммунных воздействий на орган и, что особенно актуально в последнее время, метаболических расстройств на фоне ожирения и сахарного диабета [1, 2].

В своей клинической практике врач-терапевт часто соприкасается с проблемой поражения печени у пациента как в рамках основной патологии, так и в качестве сопутствующего заболевания. При этом у больного может не быть специфических жалоб и болезнь печени диагностируется случайно при выявлении гепатомегалии и/или изменений биохимических печеночных проб.

Нередко, еще на этапе нозологической диагностики заболевания печени, таким пациентам назначаются гепатотропные препараты, часто называемые гепатопротекторами, выбор которых осуществляется, как правило, эмпирически или, в лучшем случае, с учетом синдромального подхода.

По имеющемуся определению, гепатопротекторы — это лекарственные средства, чье воздействие направлено на восстановление гомеостаза в гепатоцитах, способствующее повышению устойчивости органа к влиянию патогенных факторов, нормализации функциональной активности и стимуляции репаративно-регенераторных процессов в печени [3]. К сожалению, до настоящего времени не сформировано окончательное суждение о границах применения, эффективности и безопасности этих препаратов, что обусловлено недостаточным числом контролируемых клинических исследований (КИ), отвечающих современным принципам доказательной медицины.

В клинической практике в большинстве случаев гепатопротекторы используются:

• при различных заболеваниях печени, в т. ч. ее экзогенных поражениях (лекарственных, алкогольных и пр.);
• при патологии внутренних органов, осложненной повреждением печени;
• как метод «медикаментозного прикрытия» при применении лекарственных препаратов, вызывающих поражение печени (некоторые антибиотики, парацетамол, индометацин, статины, противоопухолевые и противотуберкулезные препараты и др.).

Механизмы действия гепатопротекторов хотя отличаются большим разнообразием, однако могут быть сведены к нескольким ключевым, определяющим развитие фармакологических и клинических эффектов (табл. 1).

Заметим, что единой общепринятой классификации гепатопротекторов на сегодняшний день не существует. Наиболее часто их разделяют в зависимости от происхождения, состава и механизма действия. С. В. Оковитым была предложена классификация гепатопротекторов, в нее вошли препараты, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение (рис. 1) [3, 4].

Применение препаратов этой группы в клинической практике крайне широко, поэтому ниже будет дана характеристика только наиболее часто используемых из них.

1. Препараты растительного происхождения

1.1. Препараты, содержащие извлечения из расторопши (Легалон, Силимар, Карсил, Гепабене), в качестве действующего вещества имеют флавоноид силимарин, представляющий собой смесь трех основных изомерных соединений: силибинина, силикристина и силидианина. Силибинин является основным компонентом не только по содержанию, но и по клиническому действию. Учитывая, что семена расторопши отличаются по накоплению основных биологически активных веществ в зависимости от условий произрастания и принадлежности к одной из хеморас (силибининовой или силидианиновой) [5], в клинике целесо­образно применять только стандартизированные по силибинину препараты.

Основные КИ по силибинину проводились с использованием его лекарственной формы для внутривенного введения (дигидросукцината натриевая соль). Наиболее изучен данный препарат был при лечении хронического вирусного гепатита С (ХГС) у пациентов, не ответивших на стандартную терапию интерфероном/рибавирином. В этом случае он оказывал антицитолитический эффект и иногда позволял снизить вирусную нагрузку [6]. Однако, учитывая появление новых средств для безинтерфероновой терапии ХГС, перспективы применения препарата по этому направлению сомнительны.

При алкогольном и неалкогольном циррозе печени (ЦП) в одном исследовании внутривенное введение этого лекарственного средства также продемонстрировало увеличение выживаемости [7], тогда как в другом этот показатель не достиг статистической значимости [8].

Пероральные формы силибинина изучались при алкогольной жировой болезни печени (АЖБП), однако значимого влияния на смертность, гистологическую картину и лабораторные тесты получено не было [9, 10]. При неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП) применение препарата в комбинации с эссенциальными фосфолипидами (ЭФЛ) и токоферолом (ВитЕ) позволило достичь уменьшения цитолиза, нормализации индекса НОМА, уменьшения выраженности стеатоза печени (по данным ультразвукового исследования (УЗИ)) [11].

Вероятно, окончательное суждение о возможностях применения силибинина при различной патологии печени можно будет сделать после проведения дополнительных КИ.

1.2. Препараты, содержащие извлечения из солодки (Фосфоглив), продемонстрировали в различных КИ антифибротическую, противовоспалительную и антистеатозную активность, в первую очередь, благодаря содержанию в них глицирризиновой кислоты (ГК).

При ХГС как внутривенное применение, так и комбинированное внутривенное и пероральное применение ГК позволяло добиться более выраженного снижения индекса гистологической активности у пациентов со 2-м и 3-м генотипом ХГС при более быстрой положительной динамике биохимических и гистологических параметров без влияния на вирусную нагрузку [12, 13]. Эти данные позволили включить Фосфоглив в национальные рекомендации по лечению ХГС в качестве адъювантного средства для пациентов, не ответивших на стандартную терапию интерфероном/рибавирином [14]. Исследования, проведенные в азиатской популяции, свидетельствуют, что длительное применение глицирризината способствовало снижению вероятности развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с ХГС, особенно не отвечающих на лечение интерферонами [15].

Недавно получены данные по эффективности последовательного (в/в, затем перорально) применения глицирризин-содержащих препаратов при НЖБП и АЖБП. При НЖБП 12-недельное применение Фосфоглива позволило достичь антицитолитического эффекта и снижения индекса NAFLD fibrosis score [16]. У больных с АЖБП использование препарата в течение не менее 24 недель приводило к снижению уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, уменьшению индекса гистологической активности и фиброза в печени (ФП), а также поддержанию абстиненции [17, 18].

1.3. Препараты, содержащие извлечения из других растений (экстракт листьев артишока, Лив.52 и др.), широко применяются в клинической практике как гепатотропные препараты с плейотропными эффектами.

Анализ применения препаратов этой группы у пациентов с различной патологией печени и желчевыводящих путей свидетельствует об их эффективности (по влиянию на суррогатные точки терапии), в первую очередь при наличии сопутствующей моторной дискинезии желчевыводящих путей. Это обусловлено тем, что для многих растительных препаратов характерно сочетание свойств холагога (увеличение продукции желчи), холеретика (повышение текучести желчи) и холекинетика (стимулирует сократимость желчевыводящих путей). При АЖБП и НЖБП, а также при ЦП препараты не продемонстрировали высокой эффективности [19, 20].

Экстракт листьев артишока (Хофитол) обладает дополнительным детоксицирующим и диуретическим действием и может назначаться в период беременности.

2. Препараты животного происхождения (Гепатосан, Прогепар) в настоящее время используются значительно реже, чем другие гепатотропные препараты, из-за ограниченного числа КИ, позволяющих оценить их клиническую эффективность. По данным небольших исследований, Гепатосан способен ограничивать цитолиз, усиливать протеинсинтетическую способность печени [21]. Прогепар при НЖБП (60 дней лечения) может несколько уменьшать выраженность цитолиза и холестаза, повышать качество жизни и уменьшать размеры печени [22].

3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) (Эссенциале Н, Эссливер, Резалют Про) являются одной из наиболее часто назначаемых в России групп гепатопротекторов. Несмотря на то, что по ЭФЛ проведено огромное число КИ, различия в дизайне их проведения и качестве исследований не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности.

ЭФЛ обладают преимущественно антицитолитическим действием. Обязательным условием их эффективного применения является использование адекватно высоких доз (1,8 г/сут перорально или 1,0 г/сут в/в) при достаточной длительности курсов лечения [23, 24]. Следует помнить, что внутривенная форма Эссенциале Н содержит дезоксихолевую кислоту как солюбилизатор (115 мг/5 мл), поэтому парентеральное применение препарата больше 2–4 недель нежелательно. В некоторых исследованиях показано негативное влияние парентеральных форм данных гепатопротекторов на синдром холестаза. В связи с этим авторами рекомендуется взвешенное отношение к применению ЭФЛ.

Обнадеживающие данные по применению ЭФЛ получены при НЖБП. Показано, что прием препарата в дозе 1,8 г/сут 24 недели, затем 900 мг в течение 48 недель дает удовлетворительный клинический ответ у 81% пациентов, способствует снижению цитолиза, выраженности стеатоза и фиброза у 29,2% больных. Однако прекращение лечения приводит к рецидиву заболевания [24, 25].

Клинические исследования ЭФЛ при АЖБП с длительным приемом (2 года) не показали их влияния на процессы фиброзирования в печени, хотя благоприятное влияние на уровни трансаминаз и билирубина сохранялось [26, 27].

4. Препараты с преимущественным детоксицирующим действием не являются классическими гепатопротекторами, но обладают способностью уменьшать токсемию, связанную с ПКН, за счет снижения образования или увеличения утилизации эндогенных токсикантов.

4.1. Препараты с прямым детоксицирующим действием (Орнитин-аспартат, Глутамин-аргинин) усиливают метаболизм аммиака в печени и головном мозге и тем самым уменьшают проявления печеночной энцефалопатии (ПЭ). Эффективность различных лекарственных форм орнитин-аспартата при ПЭ зависит от тяжести состояния больного и составляет от 40% при тяжелой энцефалопатии до 70–90% при легкой [28]. Собственно гепатопротекторное действие препарата (антицитолитический и антихолестатический эффекты, нормализация белковосинтетической функции печени) уступает по выраженности детоксикационному эффекту.

4.2. Препараты с непрямым детоксицирующим действием уменьшают образование эндогенных токсинов (лактулоза, лактитол), активируют образование метаболитов, оказывающих детоксицирующее действие (адеметионин, Ремаксол) или ускоряют метаболизм токсикантов (метадоксин, фенобарбитал).

Лактулоза и лактитол, оказывая гипоаммониемическое действие за счет подавления образования аммиака кишечными бактериями, нашли свое применение у больных с ПЭ. При их использовании снижение концентрации аммиака в крови достигает 25–50%, что сопровождается уменьшением выраженности ПЭ, улучшением психического состояния и нормализацией электроэнцефалограммы примерно у 60–70% больных.

Адеметионин (SAM) также является одним из наиболее часто применяемых гепатопротекторов, благодаря наличию у него детоксицирующего, антихолестатического, умеренного холеретического (холагога) и антидепрессивного действия. По антихолестатическому и антицитолитическому эффекту препарат уступает урсодезоксихолевой кислоте (УДХК), хотя может уменьшать зуд с такой же эффективностью, как и УДХК.

В нашей стране применение препарата одобрено при ХГС в качестве препарата с антидепрессивным действием при комбинированной интерферон/рибавириновой терапии. Кроме того, он представляет интерес как средство базисной терапии при лекарственных поражениях печени.

Наибольшую эффективность адеметионин продемонстрировал при алкогольном ЦП (класс А-В по классификации Чайлда-Пью), позволив добиться снижения комбинированного показателя по смертности и частоте трансплантации печени за 2 года (16% vs 30%) [29]. При НЖБП эффективность препарата оказалась не так высока, как ожидалось [30–33, 55].

Ремаксол — инфузионный гепатотропный препарат, сочетающий свойства сукцинатсодержащего корректора митохондриальной дисфункции и сбалансированного полиионного раствора (в состав которого дополнительно введены метионин, инозин и никотинамид). Наиболее заметное действие он оказывает на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что позволяет его использовать в качестве универсального гепатотропного препарата при различных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах. Его эффективность установлена при ХГС, лекарственных (противотуберкулезными агентами) и токсических (этанолом) поражениях печени [34, 35]. Подобно экзогенно вводимому SAM, Ремаксол обладает мягким антидепрессивным и антиастеническим эффектом.

Метадоксин (Метадоксил) обладает направленным спектром действия, оказывая эффект при алкогольных поражениях печени за счет ускорения метаболизма и выведения продуктов распада алкоголя. При АЖБП применение метадоксина (перорально 1500 мг/сут) приводило к небольшому, но достоверному антицитолитическому и антихолестатическому эффектам, уменьшению выраженности жировой инфильтрации печени (по данным УЗИ) [36]. Обнадеживающие результаты метадоксин показал при лечении алкогольных гепатитов [37].

Фенобарбитал используется преимущественно при функциональных гипербилирубинемиях в качестве индуктора ферментов микросомального окисления в печени.

5. Препараты желчных кислот (урсо­дезоксихолевая кислота (УДХК), обети­холевая кислота) в настоящее время выделены в отдельную группу гепатопротекторов, благодаря их широкому спектру действия и наличию важных плейотропных эффектов. У этих препаратов описаны цитопротективное, антиапоптотическое, антихолестатическое, холеретическое, антифибротическое, иммуномодулирующее, литолитическое действие. УДХК является единственным препаратом, показавшим эффективность при тяжелых холестатических заболеваниях печени (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит) [38, 39]. В собственных исследованиях мы использовали препарат Урдокса, представляющий собой качественный препарат УДХК с биэквивалентностью, адекватной оригинальному препарату.

При НЖБП применение УДХК (а) снижает выраженность цитолиза и холестаза, уменьшает степень стеатоза (по данным гистологического исследования в некоторых КИ). При этом достичь такого результата удалось не во всех исследованиях, что не позволяет однозначно рекомендовать препарат при этой патологии [40]. УДХК (Урдокса) также рекомендуется в качестве терапии сопровождения при профилактике и лечении поражений печени на фоне терапии статинами [41].

Большие надежды возлагаются на селективный агонист фарнезоидных (FXR) рецепторов с антихолестатическими и гепатопротективными свойствами — обетихолевую кислоту, показавшую лучшие результаты в лечении больных с НЖБП и сахарным диабетом второго типа [42].

6. Препараты разных групп (тиоктовая (альфа-липоевая) кислота, Тиотриазо­лин) пока не имеют достаточной доказательной базы в КИ для того, чтобы сформировать мнение об их эффективности и безопасности при различной патологии печени.

Завершая краткую характеристику отдельных групп и препаратов, следует подчеркнуть, что для них характерны различные механизмы действия и фармакологические эффекты, что накладывает отпечаток на их влияние на основные клинико-биохимические синдромы поражения печени (табл. 2).

Обращает на себя внимание, что большинство гепатопротекторов обладает множественными эффектами, что дает возможность их назначения при сочетании клинико-морфологических синдромов поражения печени. К лекарственным средствам с наиболее широким спектром доказанного действия относятся Фосфоглив, УДХК, адеметионин и Ремаксол.

Учитывая, что гепатопротекторы обладают зачастую одновременно несколькими фармакологическими эффектами, у практикующих специалистов нередко возникают вопросы, ответы на которые являются принципиальными при выборе терапии:

1) В каких клинических ситуациях обязательно должны применяться гепатопротекторы?
2) Что представляют собой по составу конкретные гепатопротекторы, какова их доказанная эффективность и безопасность при поражениях печени различной этиологии?
3) Как сориентироваться в имеющемся арсенале данных лекарственных средств, а также их дженериках и каковы наиболее оптимальные схемы их применения?
4) Существуют ли универсальные гепатопротекторы?
5) Какой препарат можно безопасно назначить пациенту с полиморбидным фоном?
6) Надо ли назначать гепатопротекторы с различными механизмами действия одновременно и какие комбинации данных средств целесо­образны?
7) Какова этапность лечения гепатопротекторами и какова длительность их применения?

Чтобы ответить на все эти вопросы, прежде всего следует определиться в приоритетности терапии заболеваний печени в целом.

Как известно, феноменология болезней печени включает последовательные этапы прогрессирования в зависимости от стадии фиброзных изменений и, что важно, вне прямой связи с этиологией.

Т. е. все варианты хронических поражений печени развиваются по «универсальным» стадиям, проходя в начале этапы повреждения, далее различных стадий ФП и последующего ЦП (рис. 2).

Таким образом, общая цель при лечении всех заболеваний печени — предотвратить развитие и прогрессирование фиброгенеза, в том числе и на этапе ЦП, так как на этой стадии значимо возрастают риски трансформации в ГЦК.

Соответствующими точками приложения гепатопротекторов при этом являются как отдельные синдромы поражения органа в виде жирового гепатоза (ЖГ), воспаления (гепатита), нарушения оттока желчи (холестаза), так и базисные процессы в виде торможения прогрессирования ФП и ЦП, с последующим снижением риска формирования ГЦК.

Принципиальной точкой зрения авторов является определение этапного подхода гепатопротективной терапии с формированием приоритетности выбора конкретного лекарственного средства в зависимости от стадии хронического заболевания печени.

Исходя из этого можно выделить следующие этапы гепатопротективной терапии:

I. Инициальный этап — направлен на экстренное «протезирование» метаболических процессов печени и купирование основных клинико-биохимических синдромов (см. табл. 2). Во время этого этапа осуществляются коррекция митохондриальной дисфункции и системы эндогенной детоксикации, восстановление мембран гепатоцитов, подавление ПОЛ, разрешение холестаза и ПКН. Данный этап служит подготовкой к базисной терапии заболевания печени и может продолжаться примерно от 2 до 8 и более недель.

II. Базисный этап — предусматривает прежде всего профилактику развития и лечение ФП и ЦП.

III. Поддерживающий этап — определен основным патогенетическим синдромом, не купированным на преды­дущих этапах, и ассоциированными клиническими состояниями (АКС). Примерами АКС могут служить эндотелиальная дисфункция (ЭД) и дислипидемия при НЖБП, иммунопатологический синдром при вирусных гепатитах, депрессивные расстройства при любых заболеваниях печени. Цель данного этапа — селективное «протезирование» не восстановившихся метаболических функций гепатоцитов. Данный этап проводится пролонгированно (иногда неопределенно долго) или по требованию.

Исходя из концепции ФП как базового процесса прогрессирования всех хронических поражений печени, при выборе приоритетных направлений на первом, инициальном, этапе терапии все основные клинико-биохимические синдромы следует рассмотреть с точки зрения их влияния на фиброгенез.

Как известно, наиболее значимым, независимым фактором прогрессирования ФП, кроме синдрома цитолиза, является внутрипеченочный холестаз. При этом большинство имеющихся шкал прогноза пациентов с ЦП (Мэддрей, МЭЛД, Глазго) для оценки риска декомпенсации включают показатели холестаза.

Т. е. все заболевания печени, сопровождаемые внутрипеченочным холестазом (гепатиты вирусной, алкогольной, лекарственной, аутоиммунной этиологии, первичные билиарный цирроз и склерозирующий холангит), требуют особого внимания, поскольку именно холестаз является крайне неблагоприятным прогностическим фактором, приводящим к быстрому развитию ФП, а иногда и ЦП уже через 3–5 лет при отсутствии его лечения. На фоне холестаза в печени возникает повреждение мембран митохондрий, микротрубочек, каналикул, активация гидролаз, некроз гепатоцитов, происходит ингибирование регенерации, cтимуляция апоптоза гепатоцитов и их иммунное повреждение за счет активации экспрессии антигенов класса II HLA [43].

Поэтому гепатопротекторами для первого этапа, при наличии внутрипеченочного холестаза, являются лекарственные средства, имеющие доказанную эффективность при этом синдроме, а именно УДХК (Урдокса), адеметионин и Ремаксол. Причем в случае внутриклеточного холестаза могут применяться все три препарата как средства, улучшающие функционирование транспортных систем желчных кислот на уровне микротрубочек гепатоцитов. При дуктулярном холестазе наиболее предпочтительно применение УДХК (Урдокса). По сути, она является единственным лекарственным средством, устраняющим любые виды внутрипеченочного холестаза, за счет активации кальцийзависимой альфа-протеинкиназы, стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах и индукции холереза, богатого бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и выведению токсичных желчных кислот через кишечник.

Для второго, базисного, этапа наиболее перспективным гепатопротектором, обладающим прямым антифибротическим и антипролиферативным действием, на сегодняшний день представляется Фосфоглив. Благодаря содержанию в нем оптимальной комбинации основного антифибротического агента — ГК и антицитолитической составляющей — фосфатидилхолина.

Препарат эффективен в том числе и при вирусных поражениях печени. Так, в японской популяции было показано, что развитие ЦП у больных ХГС в течение 13 лет на фоне применения глицирризина (178 пациентов) по сравнению с контрольной группой (100 человек) составило 28% и 40% соответственно (р hepatocellular carcinogenesis in patients with interferon- resistant active chronic hepatitis C // Hepatol Res. 2007. Vol. 37, Suppl 2. P. S287-S293.

Недогода С. В., Чумачек Е. В., Санина М. С., Почепцов Д. А. Препарат «Фосфоглив» в терапии неалкогольной жировой болезни печени: предварительные результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования «ГЕПАРД» (PHG-M2/P02–12) // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2015. № 5. С. 16–22.

Винникова М. А., Усманова Н. Н., Ненастьева А. Ю., Пинская Н. В. Эффективность и безопасность препарата «Фосфоглив» при алкогольной болезни печени: предварительные результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования «ЯГУАР» (PHG-M2/P03–12) // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2015. № 4. С. 23–28.

Мехтиев С. Н., Зиновьева Е. Н. Соколовский С. В. Эндотелиальная дисфункция как фактор прогрессирования неалкогольного стеатогепатита. Терапевтические подходы // Эффективная фармакотерапия. 2011. № 2. С. 36–44.

De Silva H. A., Saparamadu P. A., Thabrew M. I. et al. Liv. 52 in alcoholic liver disease: a prospective, controlled trial // J Ethnopharmacol. 2003. Vol. 84, № 1. P. 47–50.

Fleig W. W., Morgan M. Y., Holzer M. A. The ayurvedic drug Liv. 52 in patients with alcoholic cirrhosis. Results of a prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial // J hepatol. 1997. Vol. 26, Suppl. 1. Р. 127.

Иванченкова Р. А., Гаценко В. П., Атькова Е. Р. Энтеросан и Гепатосан в лечении диспепсии при хронических заболеваниях желчевыводящих путей // Поликлиника. 2009. № 2. С. 48–50.

Громова О. А. Комплексный гепатопротекор прогепар: опыт клинического использования // Профилактическая медицина. 2012. Т. 15, № 6. С. 61–63.

Gundermann K. J., Kuenker A., Kuntz E., Drozdzik M. Activity of essential phospholip >Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease // Alcohol Clin Exp Res. 2003. Vol. 27, № 11. P. 1765–1772.

Pérez Hernández J. L., Higuera de la Tijera F., Serralde-Zúñiga A. E., Abdo Francis J. M. Critical analysis of studies evaluating the efficacy of infusion of L-ornithine L-aspartate in clinical hepaticencephalopathy in patients with liver failure // Ann Hepatol. 2011. Vol. 10, Suppl. 2. P. S66-S69.

Mato J. M., Cámara J., Fernández de Paz J., Caballería L. et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial // J Hepatol. 1999. Vol. 30, № 6. P. 1081–1089.

Барановский А. Ю., Райхельсон К. Л., Марченко Н. В. Применение Гептрала в терапии неалкогольного стеатогепатита // Здоров`я Украiни. 2010. № 23. С. 42–43.

Martínez-Uña M., Varela-Rey M., Mestre D. et al. S-Adenosylmethionine increases circulating very-low density lipoprotein clearance in non-alcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2015. Vol. 62, № 3. P. 673–681.

Medici V., Virata M. C., Peerson J. M. et al. S-adenosyl-L-methionine treatment for alcoholic liver disease: a double-blinded, randomized, placebo-controlled trial // Alcohol Clin Exp Res. 2011. Vol. 35, № 11. P. 1960–1965.

Virukalpattigopalratnam M. P., Singh T., Ravishankar A. C. Heptral (ademetionine) in patients with intrahepatic cholestasis in chronic liver disease due to non-alcoholic liver disease: results of a multicentre observational study in India // J Indian Med Assoc. 2013. Vol. 111, № 12. P. 856–859.

Ильченко Л. Ю., Оковитый С. В. Ремаксол: механизм действия и применение в клинической практике. Часть 1. // Архивъ внутренней медицины. 2016. Т. 6, № 2. С. 16–21.

Ильченко Л. Ю., Оковитый С. В. Ремаксол: механизм действия и применение в клинической практике. Часть 2. // Архивъ внутренней медицины. 2016. Т. 6, № 3. С. 8–18.

Caballería J., Parés A., Brú C. et al. Metadoxine accelerates fatty liver recovery in alcoholic patients: results of a randomized double-blind, placebo-control trial. Spanish Group for the Study of Alcoholic Fatty Liver // J Hepatol. 1998. Vol. 28, № 1. P. 54–60.

Higuera-de la Tijera F., Servín-Caamaño A. I., Serralde-Zúñiga A. E. et al. Metadoxine improves the three- and six-month survival rates in patients with severe alcoholic hepatitis // World J Gastroenterol. 2015. Vol. 21, № 16. P. 4975–4985.

Olsson R., Boberg K. M., de Muckadell O. S. et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled study // Gastroenterology. 2005. Vol. 129, № 5. P. 1464–1472.

Parés A., Caballería L., Rodés J. Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic acid // Gastroenterology. 2006. Vol. 130, № 3. P. 715–720.

EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2016. Vol. 64, № 6. P. 1388–1402.

Григорьева И. Н., Поздняков Ю. М. Статины и урсодезоксихолевая кислота: сотрудничество или нейтралитет? // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009. Т. 5, № 6. С. 51–54.

Mudaliar S., Henry R. R., Sanyal A. J. et al. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. 2013. Vol. 145, № 3. P. 574–582.

Райхельсон К. Л., Прашнова М. К. Урсодезоксихолевая кислота: существующие рекомендации и перспективы парименения // Доктор. Ру. 2015. № 12. С. 50–56.

Rino Y, Yukawa N, Yamamoto N. Does herbal medicine reduce the risk of hepatocellular carcinoma? // World J Gastroenterol. 2015. Vol. 21, № 37. P. 10598–10603.

Tsubota A., Kumada H. Therapeutic strategies for hepatitis C // Nihon Rinsho. 2004. Vol. 62, Suppl. 7 (Pt 1). P. 441–447.

Бабак О. Я., Колесникова Е. В. Участие печени в формировании метаболического синдрома и инсулинорезистентности. Состояние проблемы // Сучасна гастроентерологя. 2006. № 4 (30). C. 8–12.

Драпкина О. М., Корнеева О. Н. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистый риск: влияние женского пола // Фарматека. 2010. № 15. С. 1–5.

Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease // World J. Gastroenterol. 2007; 13 (10): 1579–1584.

Мехтиев С. Н., Мехтиева О. А. Жировая болезнь печени как фактор изменения риска сердечно-сосудистых «катастроф» у больных артериальной гипертензией // Лечащий Врач. 2015. № 5. С. 1–6.

Casino P., Kilcoyne C. M., Quyyumi A. A., Hoeg J. M., Panza J. A. The role of nitric oxide in endothelium-dependent vasodilatation of hypercholesterolemic patients // Circulation. 1993; 88: 2541–2547.

Мехтиев С. Н., Мехтиева О. А., Смирнова М. Н. Фиброз печени как показание для терапии у больных хроническими гепатитами // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2015. № 1. № 2. С. 22–34.

Rockey D. C. Antifibrotic therapy in chronic liver disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005; 3: 95–107.

Zois C., Baltayiannis G., Karayiannis P., Tsianos E. Systematic review: hepatic fibrosis — regression with therapy // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008; 28: 1175–1187.

Мехтиев С. Н. Перспективы комплексной терапии больных алкогольной болезнью печени с выраженными стадиями фиброза // Эффективная фармакотерапия. 2011. № 2. С. 15–22.

Le M. D., Enbom E., Traum P. K. et al. Alcoholic liver disease patients treated with S-adenosyl-L-methionine: an in-depth look at liver morphologic data comparing pre and post treatment liver biopsies // Exp Mol Pathol. 2013. Vol. 95, № 2. P. 187–191.

С. Н. Мехтиев* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
С. В. Оковитый**, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Мехтиева*, кандидат медицинских наук, доцент

* ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург
** ГБОУ ВПО Санкт-Петербургская ГХФА МЗ РФ, Санкт-Петербург